Chemo Resistance

ガン化学療法における薬剤感受性と耐性

BRCA1/2の再活性化はBRCA1/2変異ガンの抗がん剤耐性獲得メカニズムになる

DNA修復異常は、ゲノム不安定性とDNA損傷剤への高感受性を引き起こします。一方、ガン細胞におけるDNA修復の回復は、DNA損傷剤に対する耐性獲得を引き起こします。

DNA修復の異常はゲノム不安定性をもたらし細胞の悪性化を促進します。一方でDNA修復の異常があるガン細胞は、DNA損傷剤に対する高感受性を呈するようになります。

BRCA1とBRCA2は、DNA二本鎖切断修復に働く相同組換えに重要なDNA修復タンパクです。BRCA1/2変異を持つキャリアは乳ガンや卵巣ガンなどの発症リスクが高くなります。遺伝性のBRCA1/2変異を有する患者さんのガンは、多くの場合BRCA1/2欠損状態になります。BRCA1/2が欠損したガン細胞は、相同組換えが上手くできず、シスプラチンやカルボプラチンなどのDNA鎖間架橋剤やpoly(ADP-ribose) polymerase (PARP)阻害剤に高感受性を呈します。したがって、これらの薬剤をBRCA1/2変異ガンの治療に使うのは理にかなっており、実際に臨床的にも有効です。ところがこれらの薬剤を使い続けると耐性が生ずることも多いのです。この抗がん剤に対する耐性獲得はBRCA1/2変異ガンの治療における重要な問題です。では、この耐性獲得のメカニズムはいったい何なのでしょうか?

BRCA1/2はシスプラチンによるDNA損傷の修復に重要な因子です。そこで「BRCA1/2の機能回復がBRCA1/2欠損細胞におけるプラチナ耐性獲得のメカニズムである」という仮説を私たちは立てました。

BRCA1/2の二次変異によるBRCA1/2の機能回復は、BRCA1/2変異腫瘍におけるシスプラチン耐性の重要なメカニズムです。

結論から言うと、この仮説は正しかったのです。BRCA1/2変異キャリアのプラチナ耐性卵巣ガン臨床検体を調べてみると、BRCA1/2が機能回復している証拠がみつかりました。元々のBRCA1/2変異をキャンセルするようなBRCA1/2の二次変異がたくさん見つかってきたのです。

さらに、BRCA2変異を有するガン細胞をシスプラチン存在下で培養し得られたシスプラチン耐性クローンを解析してみると、BRCA2タンパクの発現が回復しているクローンが多くみつかりました。これらのクローンではやはりBRCA2に二次変異がおきており、元々のBRCA2変異がキャンセルされていました。BRCA2が回復したクローンは、PARP阻害剤に対しても耐性を呈しました。このように、BRCA1/2の機能回復は、シスプラチン耐性およびPARP阻害剤耐性の重要なメカニズムの一つであることがわかりました。しかし、BRCA1/2の機能回復だけではプラチナ耐性症例全例を説明できるわけではありません。ですから、それ以外の抗がん剤耐性メカニズムについても検討したいと考えています。